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Uma das instituições médicas mais influentes do mundo entrou em conflito com associações de psiquiatras e neurologistas após publicar um parecer dizendo que uma classe de drogas modernas contra a doença de Alzheimer não funciona bem e faz pouca ou nenhuma diferença no tratamento.

Os autores da revisão de ensaios clínicos que chegou a essa conclusão são da colaboração Cochrane, uma rede internacional de pesquisadores que há três décadas tem sido o ente independente mais influente na construção de consenso em medicina.

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Esse consórcio cresceu ao longo de três décadas por ter demonstrado conseguir compilar e analisar estudos com metodologia sólida e independente para avaliar a eficácia de drogas e tratamentos.

Duas semanas atrás, a Cochrane publicou uma revisão sobre as drogas inibidoras da beta-amiloide, uma proteína associada ao Alzheimer que tem sido o principal alvo dos desenvolvedores de fármacos. Esse é o composto que se acumula na forma de placas encontradas no cérebro de portadoras dessa doença, caracterizada pela degeneração de neurônios afetando memória e outras funções cognitivas.

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As drogas que existem hoje atacam a beta-amiloide usando anticorpos monoclonais, agentes imunológicos produzidos em laboratório projetados especificamente para decompor essa molécula. Segundo a análise da Cochrane, porém, essa estratégia teve resultado inconsistente.

"Considerando função cognitiva e gravidade da demência, o efeito dos anticorpos monoclonais contra a proteína beta-amiloide após 18 meses de tratamento à doença de Alzheimer é trivial. Considerando a capacidade funcional, o efeito é, na melhor das hipóteses, pequeno", disse o relatório. "A remoção bem-sucedida da amiloide do cérebro não parece estar associada a efeitos clinicamente significativos em pessoas com comprometimento cognitivo leve ou demência leve devido à doença de Alzheimer."

Na opinião do comitê que fez a revisão dos estudos, liderado por Francesco Nonino, do Instituto de Ciências Neurológicas de Bolonha (Itália), as pesquisas futuras de novos fármacos contra o Alzheimer devem se concentrar "em outros mecanismos de ação."

Ação e reação

Ao longo dos últimos dias, o documento precipitou a reação de várias associações médicas e grupos acadêmicos. Eles afirmam que a Cochrane foi dura demais em suas conclusões e que a revisão teve limitações metodológicas. É uma crítica raramente dirigida a um consórcio que há décadas mantém reputação de usar "padrão-ouro" para avaliar de medicina com base em evidências.

O principal problema apontado pelos críticos da revisão é que ela agrupou drogas com princípios ativos muito diferentes. Agregados numa espécie de média que a revisão produziu, os fármacos com desempenho pior teriam ofuscado a qualidade daqueles que tiveram algum diferencial clínico.

"Interpretar essas estimativas agregadas como uma representação uniforme do efeito dessa classe de drogas arrisca obscurecer diferenças importantes entre terapias individuais", escreveu em artigo hoje na revista Lancet o neurologista Nick Fox, professor do University College de Londres. "É importante notar que uma redução sustentada na taxa de declínio cognitivo, mesmo moderada, pode adiar transições clínicas relevantes, como a perda de independência, a necessidade de suporte e a internação."

Um dos líderes da revisão, porém, defendeu em comunicado que a metodologia do trabalho foi desenhada de modo a não encontrar viés, e que os resultados estão em linha com a experiência clínica de muitos médicos.

"Atendo pacientes com Alzheimer em minha clínica todas as semanas e gostaria de ter um tratamento eficaz para oferecer a eles", disse Edo Richard, professor da Universidade Radboud, da Holanda. "Os medicamentos aprovados atualmente oferecem algum benefício para alguns pacientes, mas há uma grande demanda ainda não atendida por tratamentos mais eficazes. Infelizmente, os medicamentos anti-amiloides não oferecem isso e trazem riscos adicionais."

Histórico tumultuado

Ao todo, a revisão da Cochrane incluiu 17 estudos clínicos feitos para sete diferentes tipos de drogas. Duas delas, o lecanemab e o donanemab, foram aprovadas em vários países, incluindo o Brasil.

Uma terceira, o aducanumab recebeu aprovação nos EUA em 2021 num processo que pulou etapas, decisão controversa que desencadeou a renúncia de integrantes do comitê regulador. A empresa que desenvolveu o fármaco, a Biogen, descontinuou-o em 2024 por razões financeiras e redirecionou seus recursos para o Lecanemab, que também é produto seu.

Os quatro outros medicamentos testados não chegaram a ser aprovados porque tiveram desempenho ruim nos ensaios clínicos. Enquanto esses testes estavam em andamento, em 2022, eclodiu também um escândalo de falsificação de dados científicos em estudos pré-clínicos influentes sobre o Alzheimer e a beta-amiloide.

Muitos médicos defendem a posição de que os anti-amiloides são benéficos para uma parcela minoritária de pacientes e que requerem diagnóstico precoce para terem um efeito perceptível, o que reduz seu escopo de aplicação.

Situação no Brasil

Apesar do histórico tumultuado de debate, entidades médicas pedem cautela a quem cogita desconsiderar o uso das drogas em questão. A Associação Brasileira de Alzheimer (Abraz) é um dos grupos que defendem que drogas que não foram aprovadas não deveriam ser consideradas na revisão da Cochrane.

"Não se deve desconsiderar evidências positivas recentes por interpretações excessivamente generalistas", afirmou a enteidade. "O momento atual da terapêutica da doença de Alzheimer exige nuance, responsabilidade e atualização constante."

Segundo Lucas Schilling, neurologista da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS), o que o estudo da Cochrane não contemplou muito é que existe um subtipo de paciente de Alzheimer que tende a se beneficiar mais dos anti-amiloides.

— A questão é que há grande dificuldade no sistema de saúde hoje no acesso a um diagnóstico em fases iniciais, feito com biomarcadores, que pode identificar o perfil de paciente elegível que tenha chance de benefício conseguindo ter uma redução na progressão da doença de Alzheimer com esse tratamento — diz o pesquisador.

Leonardo Cruz de Souza, professor de neurologia na Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), aponta uma outra limitação da revisão da Cochrane. Recentemente, médicos divulgaram dados novos sobre a continuidade de acompanhamento com lecanemab e do donanemab, que não foram incluídos na análise porque estavam fora da janela de tempo predeterminada do estudo.

— Os dados de extensão sobre essas duas moléculas que são bem interessantes no sentido de mostrar que o benefício desses remédios se sustenta ao longo do tempo — diz Cruz de Souza. — A revisão da Cochrane é importante, sim, mas tem alguns limites interpretativos que devem ser considerados. Não entendo essa revisão como algo que justifique não mais prescrever esses medicamentos, ou que o uso deles seja inócuo.

Os especialistas ouvidos pelo GLOBO, de todo modo, concordam que o cenário de pesquisa de Alzheimer precisa encontrar caminhos complementares e avançar mais. Mesmo que se reconheça a eficácia das drogas disponíveis, seu efeito é parcial na desaceleração da doença, e a esperança de reverter os danos neurais que ela causa ainda é um objetivo distante para a ciência.

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