Ozempic: 1 em cada 10 pessoas pode apresentar resistência aos medicamentos GLP-1
Muitos pacientes com diabetes tipo 2 tomam agonistas do receptor GLP-1, classe de medicamentos como Ozempic e Mounjaro. Mas esses remédios podem não funcionar tão bem para pessoas com certas variantes genéticas, de acordo com um novo estudo realizado por pesquisadores da Stanford Medicine.
Transtorno de pânico: 'É um mito que sempre existe uma causa', explica psiquiatra
Fóssil de embrião encontrado na África do Sul é a evidência mais antiga de que ancestrais dos mamíferos botavam ovos
As variantes genéticas, presentes em cerca de 10% da população em geral, causam um fenômeno surpreendente e ainda misterioso que os pesquisadores chamam de resistência ao GLP-1. Nesse fenômeno, os níveis do hormônio GLP-1, que ajuda a regular o açúcar no sangue, são mais altos, porém menos eficazes biologicamente.
Não está claro se as variantes afetam a perda de peso proporcionada por esses medicamentos, como Ozempic e Wegovy, que são cada vez mais prescritos para tratar a obesidade. Normalmente, são tomados em doses mais altas para perda de peso do que para diabetes.
O novo estudo, publicado na revista Genome Medicine, focou na regulação do açúcar no sangue. Foi um esforço internacional de uma década, envolvendo experimentos em humanos e camundongos, bem como a análise de dados de ensaios clínicos de medicamentos para diabetes.
"Em alguns dos ensaios clínicos, observamos que indivíduos com essas variantes não conseguiam reduzir seus níveis de glicose no sangue de forma tão eficaz após seis meses de tratamento", diz Anna Gloyn, professora de pediatria e genética, e uma das autoras principais do estudo, em comunicado. "Nesse ponto, o médico provavelmente alteraria o regime medicamentoso do paciente. Saber antecipadamente quem tem maior probabilidade de responder ao tratamento ajudaria os pacientes a iniciarem o tratamento adequado mais rapidamente — um passo em direção à medicina de precisão".
O estudo é a primeira investigação aprofundada sobre a resistência ao GLP-1, mas os pesquisadores ainda não conseguiram determinar o mecanismo.
"Essa é a pergunta de um milhão de dólares", diz Gloyn. "Já esgotamos uma enorme lista de todas as maneiras pelas quais pensávamos que a resistência ao GLP-1 poderia surgir. Não importa o que tenhamos feito, não conseguimos descobrir precisamente por que eles são resistentes."
Os pesquisadores se concentraram em duas variantes genéticas que incapacitam uma enzima conhecida como PAM (monooxigenase alfa-amidante peptidil-glicina), que é singularmente capaz de ativar muitos hormônios no corpo, incluindo o GLP-1.
De fato, variantes da PAM eram conhecidas por serem mais comuns em pessoas com diabetes; Gloyn havia demonstrado que elas prejudicam a liberação de insulina pelo pâncreas. Então, os pesquisadores se perguntaram se a alteração genética também afeta o GLP-1, um hormônio intestinal que desempenha um papel importante no controle da glicemia após as refeições, estimulando a liberação de insulina, retardando o esvaziamento gástrico e reduzindo o apetite. Os medicamentos agonistas do receptor de GLP-1 atuam imitando esse hormônio.
Eles recrutaram participantes adultos com e sem uma variante da PAM conhecida como p.S539W, deram-lhes uma solução açucarada e mediram seus níveis de sangue a cada cinco minutos durante as quatro horas seguintes. (Eles estudaram participantes que não tinham diabetes porque a doença introduz mais variáveis de confusão.)
Os pesquisadores suspeitavam que pessoas com a variante PAM teriam níveis mais baixos de GLP-1 no sangue.
"O que realmente vimos foi que elas apresentavam níveis aumentados de GLP-1”, afirma Gloyn. “Isso foi o oposto do que imaginávamos encontrar. Apesar de as pessoas com a variante PAM apresentarem níveis circulantes mais altos de GLP-1, não observamos evidências de maior atividade biológica. Elas não estavam reduzindo seus níveis de açúcar no sangue mais rapidamente. Era necessário mais GLP-1 para obter o mesmo efeito biológico, o que significa que elas eram resistentes ao GLP-1."
Confirmação
Os resultados foram tão surpreendentes que a equipe de Gloyn passou os anos seguintes tentando confirmá-los. "Não conseguíamos entender isso, por isso buscamos todas as formas possíveis para verificar se essa observação era realmente consistente", explica.
Eles colaboraram com pesquisadores em Zurique que estudavam modelos de camundongos com o gene PAM inativado. Os camundongos também apresentavam sinais de resistência ao GLP-1: níveis elevados de GLP-1 que não ajudavam a regular o açúcar no sangue.
Uma função essencial do GLP-1 — e de medicamentos que o imitam — é retardar a passagem dos alimentos pelo estômago, processo conhecido como esvaziamento gástrico, que auxilia tanto na regulação da glicose quanto na perda de peso. Os pesquisadores descobriram que os camundongos sem o gene PAM apresentavam um esvaziamento gástrico mais rápido. O tratamento dos camundongos com um agonista do receptor de GLP-1 não retardou o esvaziamento gástrico.
Eles também observaram menor resposta ao GLP-1 no pâncreas e no intestino desses camundongos, indicando resistência ao GLP-1, embora não tenha havido alteração na expressão dos receptores de GLP-1 nesses tecidos.
Em colaboração com pesquisadores de Copenhague, demonstraram que um defeito no PAM não altera a capacidade dos receptores de GLP-1 de se ligarem ao GLP-1, nem a forma como o hormônio sinaliza através do receptor. Isso sugere que a resistência ao GLP-1 surge em uma etapa posterior da via de sinalização.
Os resultados podem variar.
Para verificar se a resistência ao GLP-1 se traduzia em diferenças terapêuticas, os pesquisadores examinaram dados de diversos ensaios clínicos com agonistas do receptor de GLP-1 em pessoas com diabetes. Em uma metanálise de três ensaios, com um total de 1.119 participantes, aqueles com variantes do PAM apresentaram menor resposta aos medicamentos e menor sucesso na redução da hemoglobina glicada (HbA1c), uma medida dos níveis médios de açúcar no sangue. Aproximadamente um quarto dos não portadores da variante atingiram a meta recomendada de HbA1c após seis meses de tratamento, em comparação com 11,5% dos participantes com a variante p.S539W e 18,5% dos participantes com a variante p.D563G.
Os participantes com as variantes não responderam de forma diferente a outros tratamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e inibidores da DPP-4.
“O que foi realmente surpreendente foi que não observamos nenhum efeito da presença ou não de uma variante na resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes”, diz Gloyn. “Podemos ver claramente que isso é específico para medicamentos que atuam por meio da farmacologia do receptor GLP-1.”
Em dois outros ensaios clínicos, financiados por empresas farmacêuticas, que não foram incluídos na meta-análise devido a diferenças metodológicas, as respostas aos medicamentos foram semelhantes entre portadores e não portadores. Esses ensaios utilizaram agonistas do receptor GLP-1 de ação prolongada, diz Gloyn, o que pode ajudar a combater a resistência ao GLP-1.