Pesquisadores dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH) identificaram novos detalhes sobre como medicamentos para perda de peso da classe dos agonistas do receptor GLP-1, como Ozempic e Wegovy, afetam células do cérebro. As descobertas, baseadas em experimentos com camundongos, ajudam a explicar por que esses remédios podem ter efeitos diferentes de pessoa para pessoa e por que a perda de peso costuma desacelerar com o passar do tempo.

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Os agonistas do receptor GLP-1, incluindo medicamentos à base de semaglutida, já são conhecidos por reduzir o apetite e favorecer o emagrecimento. Os cientistas também já haviam identificado regiões do cérebro envolvidas nesses efeitos. Até agora, porém, havia menos conhecimento sobre o que acontece dentro dos neurônios atingidos por essas drogas.

— Sabemos muito menos sobre os detalhes do que acontece dentro dos neurônios que esses medicamentos têm como alvo. Ao investigar esses mecanismos, começamos a responder algumas dessas perguntas — afirmou Andrew Lutas, pesquisador do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK), ligado ao NIH, e coautor correspondente do estudo.

A equipe usou técnicas de imagem por fluorescência para acompanhar como a semaglutida afetava tecidos cerebrais vivos de camundongos. O trabalho foi liderado por Claire Gao, pesquisadora de pós-doutorado do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (NIGMS), também ligado ao NIH.

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Ao bloquear ou remover moléculas específicas de sinalização dentro dos neurônios, os cientistas conseguiram identificar quais vias celulares tinham maior influência nos efeitos associados à perda de peso. Os experimentos mostraram que a ação da semaglutida dependia fortemente do aumento dos níveis de monofosfato cíclico de adenosina, conhecido como cAMP, na área postrema, região do cérebro envolvida na regulação do apetite.

A resposta, no entanto, não foi igual em todos os neurônios.

— Não foi um fenômeno de tudo ou nada. Observamos que as respostas de cAMP entre as células variavam em um continuum — disse Michael Krashes, pesquisador sênior do NIDDK e também coautor correspondente do estudo.

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Os pesquisadores descobriram que alguns neurônios mantinham níveis elevados de cAMP por períodos mais longos enquanto a semaglutida estava presente. Outros apresentavam apenas aumentos temporários. Segundo os autores, algumas células podem reduzir sua resposta ao internalizar ou degradar receptores de GLP-1.

A equipe também testou se seria possível prolongar esses sinais. Com o uso do roflumilaste, medicamento capaz de bloquear a PDE4, enzima que degrada o cAMP, os pesquisadores conseguiram fazer com que mais neurônios apresentassem uma resposta de maior duração.

A descoberta levanta a possibilidade de que, no futuro, tratamentos com GLP-1 possam permanecer eficazes por mais tempo e, potencialmente, reduzir a frequência das injeções. Os cientistas também acreditam que esse tipo de modulação do cAMP pode ajudar, eventualmente, pacientes a superar os platôs de perda de peso frequentemente relatados com medicamentos dessa classe.

Os autores, no entanto, ressaltam que ainda são necessários mais estudos antes que essas possibilidades sejam confirmadas. Uma das limitações da pesquisa foi o fato de que os sinais dentro das células cerebrais só puderam ser observados por algumas horas. A equipe espera usar novas técnicas em trabalhos futuros para acompanhar como os remédios GLP-1 afetam neurônios ao longo de dias ou semanas.

As descobertas oferecem uma visão mais detalhada da química cerebral por trás desses medicamentos e podem orientar o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes contra a obesidade nos próximos anos.

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